粤孕育

    
当前位置:首页高龄生子正文
admin

中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南

  3周前 (01-06)     42     0
简介:当女性≥30岁,卵泡数目下降近1/2;当女性≥35岁,卵泡数目下降至30岁时的1/6。因此,对于≥35岁、6个月以上未避孕的未孕女性,建议进行卵巢储备功能的评估,必要时采用辅助生殖技术以缩短达到妊娠的时间。 中华医学会生殖医学分会随着晚婚、晚育妇女人...

当女性≥30岁,卵泡数目下降近1/2;当女性≥35岁,卵泡数目下降至30岁时的1/6。因此,对于≥35岁、6个月以上未避孕的未孕女性,建议进行卵巢储备功能的评估,必要时采用辅助生殖技术以缩短达到妊娠的时间。 

中华医学会生殖医学分会

随着晚婚、晚育妇女人群的不断增加,不仅美国、加拿大、澳大利亚和新西兰等发达国家高龄女性妊娠比例不断增加,中国也面临同样情况。2007年中国高龄妊娠女性人口占比已由1996年的2.96%升高至8.56%。尤其自2015年10月起,随着国家一对夫妇可生育两个孩子政策(简称“二孩政策”)的全面铺开,高龄女性妊娠比例进一步提高。随着年龄增加,女性生育能力逐渐下降,而生育能力降低或者丧失的高龄女性往往更需要寻求人类辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)的帮助。

ART是指所有以建立妊娠为目的,在体外进行的有关人类配子或者胚胎的治疗方法或过程的总称,包括人工授精(artificial insemination,AI)、体外受精-胚胎移植(in  vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技术等。尽管随着技术进步,ART已能够有效地帮助不孕夫妇受孕,但对于高龄女性ART而言,目前仍有许多方面尚未达成共识,缺乏规范的临床实践。 

1958年,国际妇产科联合协会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)将“高龄产妇”定义为年龄35岁以上的产妇,其与非高龄产妇相比,妊娠分娩结局较差、胎儿死亡率及产妇并发症发生率较高、母婴预后结局较差。在辅助生殖领域,因年龄和辅助生殖结局明确相关,所以高龄女性的辅助生殖策略也不同于非高龄女性。但目前医疗界对将多大年龄的女性算作“高龄”,是否沿用和“高龄产妇”相同的年龄界值,仍有待商榷。

中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南课题组按照循证临床实践指南制订的标准方法与步骤,组建多学科团队来制订《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》,致力于ART在中国高龄女性的规范应用,为开展ART的医疗机构和医务工作者提供科学、恰当的指导。

本指南由中华医学会生殖医学分会发起和负责制订,由兰州大学循证医学中心/GRADE中国中心提供方法学支持。本指南已在国际实践指南注册平台(international practice guidelines registry platform,IPGRP)进行了中、英语注册,并获得注册号:IPGRP2017CN005。如有需要,可联系该注册平台索要本指南的计划书。

本指南适用于治疗不孕不育症的医疗机构。本指南的使用人群为从事生殖医学的医务工作者(包括临床医师、胚胎学家和护师等)及妇产科医生。本指南的目标人群为接受ART的高龄女性(年龄≥35岁)。 

指南小组人员构成主要包括生殖医学科、产科、护理、卫生经济学、循证医学等不同学科专家,患者代表参与了指南制订过程中的部分环节。

本指工作组通过问卷调查的形式,收集临床医生关注的临床问题。调查收集了来自我国31个省、市、自治区105家医疗机构的333份问卷,对其进行合并去重后共得到21个临床问题,根据其重要性排名及文献检索的可行性,经进一步讨论后,最终确定了8个临床问题。

指南工作组对可能存在不同患者偏好和价值观的临床问题进行了问卷调查并收集了50份问卷反馈。证据小组成员对该调查结果进行了统计分析和整理,并在推荐意见形成的过程中予以考虑。

指南工作组基于纳入的国内外证据,同时考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡,经过1轮德尔菲法和4轮面对面专家共识会,形成最终的25条推荐意见。主要包括健康教育、卵巢储备功能的评估及干预、辅助生殖方式的选择、控制性超促排卵方案、授精方式的选择、胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation geneticscreening,PGS)、胚胎移植、黄体支持及减胎等8个领域。

推荐意见1和2

女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素。基于国内外相关研究证据,本指南将≥35岁定为女性生殖高龄的分界线。≥35岁的女性,其自然流产风险随年龄显著增加,不孕症发生率逐渐增加,妊娠率和活产率开始显著下降,各种妊娠合并症、并发症及新生儿出生缺陷的发生风险不断上升。 

当女性年龄≥35岁以后,其自然流产风险开始显著增加,妊娠率和活产率开始显著下降,各种妊娠合并症、并发症的发生风险不断上升。随着年龄的增加,女性生育力下降,不孕症的发生率也逐渐升高:20~25岁女性不孕症发生率约为6%,25~30岁约为9%,30~35岁约为15%,35~40岁约为 30%,40~45岁约为64%。

生育力下降,除卵巢内卵泡数目和质量随女性年龄升高而降低外,子宫疾病如子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜病变发生率随年龄增加而增加也是降低妊娠率的重要原因。2012年加拿大妇产科学会指南指出:自然状态下女性的妊娠率随年龄的增加而降低,当达到46岁左右时,自然妊娠率基本趋于0;与此同时,35~45岁的妊娠女性自然流产率可达40%,45岁以上为60%~65%;在活产率方面,38~40岁女性活产率为19.2%,40~42岁迅速降为12.7%,43~45岁为5.1%,而45岁以上仅为1.5%,≥45岁以后活产率下降更为显著。

此外,高龄女性的妊娠相关风险也显著升高。45岁左右孕妇的慢性高血压、糖尿病合并妊娠、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的发生率分别较25~29岁的孕妇高2.7、3.8、10和1.89倍。≥40岁及怀孕的女性未来会面临更高的卒中和心脏病发生风险。同时新生儿出生缺陷如唐氏综合征、小儿脑瘫等的发生风险也会随着女性年龄增高而增高。

推荐意见3

对于≥35岁的女性,在未避孕的情况下尝试怀孕6个月或更久仍未能成功妊娠时,可进行卵巢储备功能的评估和全面的不孕检查。对于≥35岁的女性,如果在未避孕的情况下尝试怀孕6个月或更久未果,建议全面进行不孕症的临床评估和相应治疗。对于≥40岁的女性,可考虑立即进行类似的评估和指导治疗。

评估内容主要为卵巢储备功能(血清学和超声检查)的评估,也包括不孕症的其他评估项目,如输卵管通畅度、有无子宫及内膜的器质性病变等。随着年龄的增长,女性生育力下降,卵巢中卵泡数量逐渐降低,卵泡对促性腺激素敏感降低,卵巢储备功能下降。 

当女性≥30岁,卵泡数目下降近1/2;当女性≥35岁,卵泡数目下降至30岁时的1/6。因此,对于≥35岁、6个月以上未避孕的未孕女性,建议进行卵巢储备功能的评估,必要时采用辅助生殖技术以缩短达到妊娠的时间。 

推荐意见4

接受IVF治疗的≥35岁女性,应向其告知,随着年龄增加,其IVF累积妊娠率和活产率会降低,流产率会增加。

对于准备行辅助生殖的高龄女性,应告知IVF的成功率会随着年龄的增加而降低,最适宜行IVF的年龄为23~39岁。有统计数据表明,对于小于35岁的女性,每个IVF治疗周期的活产率为33.1%,35~37岁的女性为26.1%,38~40岁的女性为16.9%,41~42岁的女性为8.3%,43~44岁的女性为3.2%,≥44岁的女性仅为0.8%。

另有数据表明,对于进行辅助生殖的≥35岁的高龄女性,年龄每增加1~2岁,其IVF胎儿活产率降低约10%、IVF胎儿流产率增加约10%,累积妊娠率降低约10%。2014年我国1个对象为≥35岁患者的IVF周期的研究发现43岁以上行IVF助孕者的IVF成功率为0。在35~37岁(n=63,67个周期)、37~40岁(n=55,60个周期)及≥40岁(n=37,57个周期)的3组患者中,≥40岁组胚胎种植率(8.3%)显著低于35~37岁组(26.2%)和37~40岁组(22.4%)。对于辅助生殖成功的高龄女性患者,要注意排查胎儿的不良结局及风险,预防因母亲高龄而导致的不良预后。

推荐意见5

接受IVF治疗的≥35岁女性,应向其告知,随着年龄增加,其IVF累积妊娠率和活产率会降低,流产率会增加。

对于准备行辅助生殖的高龄女性,应告知IVF的成功率会随着年龄的增加而降低,最适宜行IVF的年龄为23~39岁。有统计数据表明,对于小于35岁的女性,每个IVF治疗周期的活产率为33.1%,35~37岁的女性为26.1%,38~40岁的女性为16.9%,41~42岁的女性为8.3%,43~44岁的女性为3.2%,≥44岁的女性仅为0.8%。

另有数据表明,对于进行辅助生殖的≥35岁的高龄女性,年龄每增加1~2岁,其IVF胎儿活产率降低约10%、IVF胎儿流产率增加约10%,累积妊娠率降低约10%。2014年我国1个对象为≥35岁患者的IVF周期的研究发现43岁以上行IVF助孕者的IVF成功率为0。在35~37岁(n=63,67个周期)、37~40岁(n=55,60个周期)及≥40岁(n=37,57个周期)的3组患者中,≥40岁组胚胎种植率(8.3%)显著低于35~37岁组(26.2%)和37~40岁组(22.4%)。对于辅助生殖成功的高龄女性患者,要注意排查胎儿的不良结局及风险,预防因母亲高龄而导致的不良预后。

推荐意见6和7

当前尚无公认的卵巢储备功能低下的诊断标准,推荐按年龄、激素水平、抗苗勒氏管激素(AMH)、B超显示的窦卵泡数等方面对卵巢储备功能进行综合评估。

可用基础卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、抗苗勒氏管激素(AMH)等指标综合评估卵巢储备功能。但该评估更主要的是反映卵巢的反应能力,与生育结局不一定相关。不推荐抑制素B(INHB)作为卵巢储备功能的评估指标。激素及细胞因子方面,可用基础卵泡刺激素(follicular stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、抗苗勒氏管激素、FSH/黄体生成激素(luteinizing hormone,LH)等指标综合评估卵巢储备功能低下(diminished ovarian reserve,DOR)。 

基础FSH水平系指自然月经周期第2~3天的血清FSH水平,我国1个临床对照研究(n=284)显示,FSH预测卵巢储备功能的敏感度和特异度均比较低,但其成本便宜、检测简单,故目前仍常用于临床。

一般认为,若FSH水平≤10IU/L,可能为卵巢储备正常,若FSH水平介于10~15IU/L,卵巢储备功能处于正常的边界线;若FSH水平处于15~25IU/L,则预示卵巢储备功能异常,但与测定时的参考标准和方法有关。

大多数研究以FSH≥10IU/L作为卵巢储备功能低下的诊断标准,也有研究以FSH水平>12或15IU/L作为诊断标准。

虽然FSH水平预测卵巢储备的敏感度和特异度偏低,但FSH/LH预测卵巢储备低下的敏感度和特异度都较高,FSH/LH值文献报道数据并不统一,介于2.0~3.6之间,一般认为FSH/LH值>3.6时卵巢对促排卵反应较差,周期取消率增加。 

基础E2是指月经周期第二至三天的血清E2水平。基础E2水平升高常提示卵巢储备功能降低,其升高早于基础FSH水平的升高。1个非随机的临床对照研究(n=225)显示,基础E2水平<80pg/mL表明卵巢储备功能正常,月经第三天E2水平>80pg/mL者,其超促排卵周期取消率可能较高,而妊娠率较低。

由于高E2水平可以抑制垂体FSH的产生,它有时可掩盖围绝经期妇女卵巢储备降低时FSH升高的现象,因此同时测量FSH和E2水平有助于避免FSH测试假阴性的情形。 

AMH是由卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种细胞因子,它可以抑制始基卵泡的招募,可以准确反映窦卵泡池的大小,故而目前认为是反映卵巢储备功能最可靠的指标之一。 

杨泽星等的研究(n=205)显示,预测卵巢储备功能诊断价值的指标由高到低依次为:AMH、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)、基础FSH、年龄、基础FSH/LH比值。有研究认为,AMH<0.5 ng/mL时,预示IVF周期中卵巢储备减少,通常少于3个窦卵泡;AMH<1.0ng/mL时,预示着基线卵巢储备低,患者对促性腺激素可能反应不良;1.0 ng/mL<AMH<3.5ng/mL时,提示对促性腺激素有良好的反应;AMH>3.5ng/mL时,预测对控制性超促排卵有高反应,超促排卵时应谨慎行事,以避免发生卵巢过度刺激综合征。

由于AMH水平在不同时间段的波动特别小,因此在月经周期任意一天都可检查,未检索到需要复查 AMH时限的相关证据。 

但是,最近发表于JAMA的1个研究表明,上述对卵巢储备功能的评估检查可能更倾向于反映卵巢的反应性,而与女性的生育结局不一定相关。

抑制素B(INHB)预测卵巢储备功能的可靠性不高,同时绝大多数研究表明INHB不能够作为预测妊娠和妊娠失败的区别指标。因此,2015年美国生殖医学会指南不推荐INH B作为卵巢储备功能低下的预测指标。

推荐意见8

建议行阴道超声检测基础窦卵泡数(AFC)来协助评估卵巢储备功能,不推荐将卵巢体积(OV)作为评估卵巢储备功能低下的指标。基础窦卵泡数(AFC)一般指月经第2~4天的双侧卵巢的卵泡(直径2~10mm)数,是预测卵巢储备功能的最佳指标之一,但其预测卵巢储备功能低下的界值仍然存在争议,范围在5~10个不等。 

有的研究选择以平均卵巢直径(mean ovariandiameter,MOD)作为评估卵巢储备功能的指标,MOD指任意一侧卵巢两个相互垂直平面最大径线的均值,通常以20mm为界值,小于该值的患者IVF治疗结局较差。但临床上MOD应用并不广泛。卵巢体积(OV)也曾被用于反映卵巢储备功能的指标,但因OV多变性,它可能与卵泡数量和取卵数有关,不能预测妊娠结局。

有研究表明OV预测DOR的准确性介于17%~53%。因此2015年美国生殖医学会指南不推荐用OV作为评价卵巢储备功能的指标。 

是否需要进行其他检查如克罗米芬刺激试验(CCCT)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)刺激试验等来评估卵巢储备功能,可视具体临床情况而定。CCCT及其他的一些卵巢储备功能的预测试验,均有一定的准确度,但近年来在临床上已较少应用。

此外,在评估卵巢储备功能时,应注意放、化疗、手术损伤等因素对卵巢的影响。迄今为止,卵巢储备功能低下的预测指标阈值并无统一标准,不同临床情况需要将不同检查手段和指标进行结合,才能够更好地评估DOR。 

推荐意见9

针对卵巢储备功能低下的患者,脱氢表雄酮(DHEA)可能能够改善卵巢的反应性,提高卵子或胚胎质量,增加获卵数,提高临床妊娠率,但目前证据尚不充分。

不良反应方面,有研究显示DHEA在短期应用中并无严重的不良反应,主要表现为痤疮、肥胖和多毛改变,但其远期安全性仍然需进一步研究,最主要的安全隐患是DHEA作为雄激素前体可能增加雌激素或雄激素相关的恶性肿瘤发生率。 

综上,DHEA的有效性和安全性证据仍然存在不一致,也不够充分。此外,纳入的4个系统评价均属中国研究,其中3个研究声明无利益冲突,但资助来源不得而知,且未明确对35岁以上年龄人群分层。

推荐意见10

针对卵巢储备功能低下的患者,脱氢表雄酮(DHEA)可能能够改善卵巢的反应性,提高卵子或胚胎质量,增加获卵数,提高临床妊娠率,但目前证据尚不充分。

不良反应方面,有研究显示DHEA在短期应用中并无严重的不良反应,主要表现为痤疮、肥胖和多毛改变,但其远期安全性仍然需进一步研究,最主要的安全隐患是DHEA作为雄激素前体可能增加雌激素或雄激素相关的恶性肿瘤发生率。 

综上,DHEA的有效性和安全性证据仍然存在不一致,也不够充分。此外,纳入的4个系统评价均属中国研究,其中3个研究声明无利益冲突,但资助来源不得而知,且未明确对35岁以上年龄人群分层。

推荐意见11

年龄与IUI治疗后的妊娠率密切相关,对于≥30岁的女性,其IUI临床妊娠率随年龄增长而逐渐下降,≥40岁者尤其明显。故对于≥40岁患者不建议行IUI治疗,而应该直接进行IVF以提高妊娠机会。

2011年我国1个纳入943对夫妇(1382个IUI周期)的研究显示:26~30岁组、31~35岁组、36~39岁组、≥40岁组的IUI临床妊娠率分别为:12.68%、12.19%、9.90%、3.85%,≥40岁组的临床妊娠率明显降低。可能的原因为:40岁以上患者的卵子染色体异常产生增多、卵子线粒体数量减少、卵胞浆ATP含量下降和卵子的细胞凋亡改变增加。同时可能与老化卵子透明带变硬,精子不易穿透或胚胎不易孵出有关。而且随女性年龄的增加,子宫内膜容受性下降,卵子的受精能力、胚胎发育潜能和着床能力均降低,导致临床妊娠率低。此外,我国1个回顾性研究(153对夫妇,250个IUI周期)发现,男性年龄对IUI治疗结局有一定影响,随男性年龄增加,周期妊娠成功率相对较低,流产率随之升高。

2014年1个针对38~42岁不孕患者的随机对照试验结果显示:经过2个周期的治疗,CC/IUI组、FSH/IUI组、直接IVF组的临床妊娠率分别为:21.6%、17.3%、49%,活产率分别为:15.7%、13.5%、31.4%,可见对于这一年龄段的女性,直接 IVF治疗组较IUI组有更高的临床妊娠率与活产率。

推荐意见12

对于≥35岁且使用长方案进行控制性超促排卵的高龄女性,推荐在卵泡中晚期LH<2mlU/mL时添加重组促黄体生成素(r-LH),以提高临床妊娠率与胚胎种植率等指标,改善助孕结局。 

2012年Hill等的系统评价结果(AMSTAR评分=8,n=902)显示:对于≥35岁的高龄女性,使用GnRH 激动剂长方案进行控制性超促排卵时添加重组促黄体生成素(r-LH),其胚胎种植率、临床妊娠率均更高。2016年熊芳等的随机对照试验结果(n=180)显示:对于<40岁卵巢储备功能正常的IVF/ICSI患者,使用GnRH激动剂长方案进行控制性超促排卵时添加rLH,可显著提高hCG日的血清E2值、≥14mm卵泡数、优质胚胎数、胚胎种植率和临床妊娠率。2016年杨军等的回顾性队列研究结果(n=120)显示:对于使用GnRH激动剂长方案进行控制性超促排卵的高龄女性,在超促排卵过程中当天最大卵泡直径达14mm,LH<1mIU/mL组及1mIU/mL<LH<2mIU/mL组添加r-LH后的妊娠率、受精率均高于未添加rLH组,且LH水平<1mIU/mL 时添加r-LH后,其流产率也显著降低。

推荐意见13

对于≥35岁且使用拮抗剂方案(n=240)显示:对于年龄≥35岁的高龄女性,使用GnRH拮抗剂方案进行控制性超促排卵时添加rLH组的活产率、获卵数、胚胎数、优质胚胎数等均与未添加组无统计学差异。2010年Mochtar等的Cochrane系统评价结果(AMSTAR评分=11,n=2612)显示:使用拮抗剂方案进行控制性超促排卵时,添加rLH组的临床妊娠率、持续妊娠率、OHSS发生率、rFSH用量、平均获卵数、流产率等均与未添加组之间无统计学差异。 

推荐意见14和15

单精子胞浆内注射(ICSI)不能改善高龄女性辅助生殖的结局,选择IVF还是ICSI与患者年龄无关。 

对于非男性因素导致不孕的患者,ICSI与IVF相比,并没有改善受精后的妊娠结局,而相同周期ICSI费用比IVF高,建议行IVF治疗。ICSI不能改善高龄女性辅助生殖的结局,选择IVF还是ICSI与患者年龄无关。目前没有关于高龄女性选择ICSI作为授精方式能否获益的研究。 

对于非男性因素导致不孕的患者,IVF周期的胚胎种植率、活产率、多胎妊娠率比ICSI周期高,两者临床妊娠率和新生儿先天畸形风险无差异,故建议行IVF治疗。2015年Sheree等发表于JAMA的1个大样本回顾性研究表明:≥38岁的妇女,排除男性不孕因素的条件下,ICSI周期的胚胎种植率、活产率及多胎活产率均低于IVF周期;与常规IVF相比,ICSI没有改善辅助生殖的结局。2003年Minouche等的系统评价结果(AMSTAR评分=11,n=415)则表明:对于年龄<37岁的不孕妇女,IVF和ICSI在临床妊娠率方面没有差异。安全性方面,2012年Wen等的系统评价结果(AMSTAR评分=6,n=156758)表明:IVF和ICSI造成后代先天畸形的风险没有显著性差异。ICSI与IVF相比,虽有较高的受精率,但妊娠率较低,考虑到费用问题对于非男性因素导致不孕的患者,建议进行IVF治疗。 

推荐意见16

对接受辅助生殖的高龄女性,在考虑进行PGS之前,应该提供有关PGS利弊的详细信息,以帮助其确定是否有必要进行该项筛查。 

2000年国际妇产科超声协会指南指出:应该给对 PGS感兴趣的女性提供详细的咨询信息,以明确其利弊。2010年ESHRE指南指出接受PGS的标准之一就是高龄(36岁以上,具体年龄取决于各个中心),其推荐意见如下:进行PGS决策需要妇科专家、胚胎学家和遗传学家共同协作,与患者讨论后,通过3步确定:①、开始超促排卵前,需讨论PGS是否适合这对特定的夫妇;②、取卵之后,需讨论应该对卵细胞还是对胚胎进行遗传学筛查;③、根据基因检测的结果,需讨论确定选取哪个胚胎进行移植。

2014年加拿大妇产科学会指南指出:对有生育能力的夫妇的PGS临床应用必须平衡利(改善妊娠结局)与弊(医疗风险和IVF经济负担带来);针对非整倍体的PGS不一定能改善妊娠结局,与患者进行的所有关于PGS的讨论都应向患者说明,目前尚没有足够的证据来证明胚胎活检的长期效果。高龄妇女进行PGS的弊端是卵巢储备功能低下,可用胚胎少,PGS筛查后无可移植胚胎的发生率高;同时存在医疗风险以及IVF、PGS带来的经济负担。 

推荐意见17

对接受辅助生殖的高龄女性,进行PGS(如全染色体分析)可提高胚胎种植率、持续妊娠率,但存在不同程度的误诊率及对胚胎的损伤风险。

对接受辅助生殖的高龄女性,进行胚胎植入前PGS(如全染色体分析,complete 24-chromosomeanalysis)可提高胚胎种植率、持续妊娠率,但基于荧光原位杂交(FISH)技术的PGS可能会降低临床妊娠率和活产率。同时,PGS存在不同程度的误诊率及胚胎的损伤风险。

2011年之前,FISH是进行PGS时采用的主要方法,但2个重要的针对高龄女性的前瞻性随机对照试验研究表明,PGS(FISH法)组的可移植胚胎数目明显减少,持续妊娠率及活产率均明显降低。2011年Mastenbroek等的系统评价(9个随机对照试验,AMSTAR评分=8,n=1589)也表明,在反复种植失败或高龄女性人群中,PGS(FISH法)均显著降低了活产率。因此,FISH技术已在临床被淘汰。近年来,新技术的发展使得PGS领域有了新的曙光。2015年Chen等的系统评价(4个随机对照试验+7个队列研究,AMSTAR评分=9,n=2299)比较了基于全染色体筛查(comprehensive chromosomescreening,CCS)的PGS和传统形态学方法的妊娠结局,其结果显示:PGS(CCS)组的胚胎种植率高于对照组,二者的活产率和流产率无显著性差异;随机对照试验合并结果显示二组的临床妊娠率和持续妊娠率无显著差异,但队列研究合并结果显示PGS(CCS)组具有更高的临床和持续妊娠率。

对于目前临床应用的其他PGS技术,2015年1个随机对照试验(n=172)表明,以aCGH技术为基准时,NGS技术(next-generation sequencing)对非整倍体囊胚筛查的特异度和敏感度均达到100%,阳性预测值和阴性预测值也都高达100%;而接受 NGS和aCGH技术的两组女性,其胚胎种植率和持续妊娠率相当。

而2017年1个回顾性研究显示了NGS的优势,即aCGH很难区分嵌合体胚胎(20%~50%的非整倍体)和多个胚胎的节段性非整倍体(≥10Mbp),但NGS可明确区分二者。尽管目前的研究表明,基于CCS的PGS可以提高胚胎着床率和临床妊娠率,降低流产率,但PGS带来的安全性问题仍然不能忽视。PGS出现误诊及对胚胎的损伤的原因在于 PGD/PGS流程主要包括胚胎活检、遗传学检测等。目前在活检中透明带开孔的方法主要有机械法、化学法和激光法。近年来由于激光透明带破膜系统日趋简便、快速和精确,已经成为PGS活检的主要方法,但是其热效应对胚胎的损伤作用仍然令人担忧。 

推荐意见18

>38岁或有反复种植失败、反复自然流产史的高龄女性可考虑接受PGS筛查。

2017年中华医学会生殖医学分会《高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范(试行)》提出,高通量测序PGS的适应证:自然流产≥3次或2次自然流产且其中至少1次流产物检查证实存在病理意义的染色体或基因异常的女性、反复种植失败(移植优质胚胎3次及以上,或移植不少于10个可移植胚胎)的女性、>38岁的高龄且需要采用辅助生殖技术女性。

2010年ESHREPGD联盟提出PGS适应证包括以下人群:反复流产>2次的女性,反复种植失败(移植优质胚胎3次及以上,或移植不少于10个可移植胚胎)的女性、>36岁的高龄女性。2015年发表于《中国实用妇科与产科杂志》的《植入前胚胎遗传学诊断及筛查技术与规范》中推荐:PGS的主要指征包括不明原因的反复着床失败、不明原因反复流产、女方高龄等。

2016年孙莹璞等的研究提及:目前PGS主要适用于高龄、反复种植失败、复发性流产、男性因素如严重少弱畸精症等不孕不育夫妇。综上,本指南提出年龄>38岁或有反复种植失败、反复自然流产史的高龄女性可考虑行PGS筛查。课题组对患者PGS的选择进行偏好与价值观问卷调查显示:58%患者选择由医生决定,29%的患者选择行PGS筛查,13%的患者选择不进行PGS。

推荐意见19

对于预后情况良好的35~37岁女性,建议选择性单胚胎移植,以降低多胎妊娠率和母婴并发症。

2013年Pandian等的系统评价(AMSTAR评分=11,n=2165)结果表明,相比于单周期双胚胎移植,预后良好女性(即年龄小于36岁且具有充足的优质胚胎)行单周期单胚胎移植,尽管活产率有所降低,但多胎妊娠率降低更为显著。2010年McLernon等的系统评价(AMSTAR评分=11,n=1367)结果表明,对于预后良好女性行新鲜周期单胚胎移植,活产率虽然低于双胚胎移植者,但足月(37周)单胎活产率显著升高,两组累积活产率相当,同时多胎妊娠、低体重儿、24~37周早产和24~32周早产等不良围产结局的发生率均显著降低。

2014年1个回顾性队列研究(n=82508个ART周期)结果表明,对于35~37岁预后良好(经历第一个IVF周期且有额外的冷冻胚胎)的女性,单胚胎移植比双胚胎移植有着更好的围产期结局。因此预后良好的女性建议选择性单胚胎移植(可指形态学上的选择,也可指基于PGS的选择),以降低多胎妊娠率及低体重儿、早产儿等并发症发生风险。

2017年美国生殖医学学会(ASRM)推荐IVF周期的胚胎移植数量详见下表,2016年英国国家健康与临床优化研究所(NICE)推荐IVF周期的胚胎移植数量详见下表。

推荐意见20

对于预后情况不佳或>37岁的女性,可考虑双胚胎移植,但需告知多胎妊娠和母婴并发症的风险。

2014年Kissin等的回顾性队列研究(n=82508个ART周期)结果表明,对于35~37岁的预后较差(在之前的IVF周期没有活产、没有额外冷冻胚胎)的女性、37~40岁预后一般的女性和40岁以上的女性,双胚胎移植(第3天卵裂期胚胎)比单胚胎移植有着更好的围产期结局。

2012年发表于Lancet的前瞻性队列研究(n=124148个IVF周期,33514个活产;18~34岁者占43.4%,35~37岁25.9%,38~39岁15.2%,40~42岁12.2%,43~44岁2.6%,45岁以上0.8%)发现,双胚胎移植较单胚胎移植有更高的活产率,尽管三胚胎移植组的活产率(与双胚胎组无明显差异)也高于单胚胎移植组,但是三胚胎组的多胎妊娠率、早产率、低体重儿率等不良围产期结局发生风险显著升高,说明三胚胎移植与增加的活产率无关,反而可能会增加不良的围产期结局。该研究将参与者进一步分为<40岁组和≥40岁组,发现对于≥40岁的女性,双胚胎移植对于提高活产率的影响更为明显;而在早产、多胎妊娠、低体重儿等不良结局方面,尽管≥40岁时进行双胚胎移植仍较单胚胎移植有更高不良围产结局发生风险,但发生率均低于<40岁组。

关于胚胎移植数量上限,2017年美国ASRM指南和 2016年英国NICE指南均做出了推荐。对于合并子宫疾病的患者,可参考其他指南。成本因素:2007年Fiddelers等的系统评价(AMSTAR评分=5,n=1443)结果表明,双胚胎移植(DET)是最贵的方案,也是一个新鲜周期中最有效的方案。针对预后良好的患者,如果考虑解冻周期,选择性单胚胎移植(eSET)性价比最高。Scotland等的建模研究结果表明,对于36岁以下的女性,eSET是最佳选择,DET的性价比随着年龄的增加而升高,对于一些较高龄的女性,DET被认为性价比最高。因此对于37~39岁的女性,选择eSET还是DET需要个体化考虑。Kjellberg等的成本效果分析结果表明,当考虑分娩至少1个活产儿时,从增加性价比和降低母婴并发症的角度,SET优于DET。

综上,对于预后良好的女性,SET具有更高的性价比。患者偏好和价值观因素:1个随机对照试验指出该类研究可能存在较大的自我选择偏差,即鉴于受试者(其中大部分为年轻女性)认为单胚胎移植会导致较低的妊娠率,双胎妊娠为其期望的结局指标,仅有少数自愿参与试验的合格女性。若告知患者双胎妊娠或多胎妊娠的风险,大多数患者则将愿意最大化选择行单胚胎安全妊娠和分娩。

此外,许多女性不能接受多胎妊娠减胎。加拿大2010年的指南认为,有必要向患者和医生提供关于双胎妊娠风险以及宣教选择性单胚胎移植和双胚胎移植的累积活产率相似的知识,以促进选择性单胚胎移植的接受度。

推荐意见21

对于进行辅助生殖的高龄女性,可肌肉注射、阴道用药或口服黄体酮的形式进行黄体支持,尚无证据证明不同的黄体支持用药途径在活产率、临床妊娠率、持续妊娠率、流产率及多胎妊娠率等方面存在统计学差异。

2015年薛亚梅等的系统评价(AMSTAR评分=7,n=2528)显示:年龄介于25~44岁的IVF患者进行黄体支持时,黄体酮肌肉注射与黄体酮阴道缓释凝胶相比,临床妊娠率、流产率和持续妊娠率均无统计学差异。2016年Zargar等的随机对照试验(n=612)显示:对于<40岁的女性,黄体支持时,口服孕激素、阴道栓剂与肌肉注射黄体酮的妊娠率分别为25%、26.5%和26.5%,流产率分别为 5.6%、3.8%和3.8%,差异均无统计学差异。2016年Saharkhiz等的随机对照试验(n=210)也显示:对于年龄20~40岁的不孕女性,在进行黄体支持时使用口服孕激素(20mg,bid)或阴道微粉化孕激素(400mg,bid)时,其生化妊娠率、临床妊娠率 、持续妊娠率、胚胎种植率、多胎妊娠率、流产率及患者满意度和耐受性均无统计学差异。

推荐意见22和23

黄体酮肌肉注射时局部会产生硬结、红肿、感染等不良pt反应,且随着用药剂量的增大,不良反应发生率增高。

黄体支持途径存在患者偏好,使用时可根据患者意愿进行选择。在不良反应方面,黄体酮是油溶液型注射液,该药在注射部位吸收缓慢,可形成硬结或无菌性囊腔而引起注射部位感染。且反复多次注射容易引起局部药物吸收不良或蓄积,而发生皮肤红肿、结节,伴有瘙痒及疼痛。

2012年张红英的随机对照试验(n=150)显示:黄体酮肌内注射不良反应的发生率与用药的剂量有直接关系,每次注射20mg/mL比10mg/mL的不良反应发生率更高。患者偏好:本研究组对50位患者进行了黄体支持方案的调查,45名反馈者中有49%的患者选择进行阴道给药,31%的患者选择进行肌肉注射,20%的患者选择进行口服用药。三种用药途径的优缺点详见下表。

推荐意见24

建议双胎妊娠的高龄女性接受减胎术,将双胎减为单胎,可降低早产率和新生儿低体重发生率,提高足月产率、平均妊娠孕周和新生儿体重均值。若患者不愿意接受减胎,应向其充分告知可能风险。 

我国原卫生部于2003年修订实施的《人类辅助生殖技术规范》规定:多胎妊娠减胎术必须到具有选择性减胎术条件的机构进行,中华医学会生殖医学分会多胎妊娠减胎术操作规范(2016)提出,对于多胎妊娠高龄女性,建议减为单胎。针对双胎妊娠的高龄女性是否应接受减胎术减为单胎这一问题,2015年Dodd等的系统评价(AMSTAR评分=11)显示:目前尚没有关于该问题的随机对照试验。而其他并非针对高龄女性的研究显示,双胎减为单胎可降低早产率和低体重新生儿发生率,增加足月产率、平均妊娠孕周和新生儿体重均值。

2013年1个非随机对照研究(n=25)显示:体型瘦小的女性经辅助生殖获双胎妊娠后行减胎术,双胎减为单胎组相对于双胎组而言,流产率、早产率、低体重新生儿发生率均显著降低,而足月产率、平均妊娠孕周、新生儿体重均值显著升高。

2015年1个回顾性队列研究(n=559)则显示:双胎减为单胎可降低妊娠37周之前早产率、小于胎龄儿(小于分娩时期标准胎龄体重的第10百分位数)发生率及孕37周之前的早产发生率和/或小于胎龄儿发生率。2015年1个观察性研究(n=416)结果显示:双胎妊娠减胎成单胎(包括自然减胎和减胎术减胎)对比原本双胎者,早产率更低,平均妊娠孕周更长,新生儿体重均值更高,低体重儿(<2500g)发生率更低,但两组的流产率并无统计学差异。

推荐意见25

建议减胎时机为孕早期或孕中期,尤其是具有高危因素(≥40岁高龄,或有反复胚胎自然流产、遗传病家族史或有分娩遗传病胎儿高风险)的女性可考虑期待至孕中期行减胎术。

目前关于减胎时机的文献多针对多胎妊娠者,尚无直接关注双胎减胎时机的研究。2011年1个回顾性研究(n=123)显示:对于多胎妊娠接受减胎术者,减胎孕周≤8周相对于减胎孕周>8周的患者而言,其流产率明显更低。2012年1个回顾性对照研究(n=302)则显示:对于多胎妊娠行选择性减胎术者,妊娠12~13周减胎组与妊娠14~15周减胎组的流产率无显著差异,但低于妊娠16~24周减胎组。但是,2016年1个回顾性队列研究(n=208)显示:相对于11~14周减胎组,多胎妊娠于孕6~8周减胎后,剩余单胎停育率更高。反复自然流产、有遗传病家族史或分娩遗传病胎儿史孕妇在孕早期出现自然流产的概率较高,早期实施减胎术不仅可能缺乏意义,也可能增加剩余单胎停育率。

另外,孕早期B超不能显示胎儿大体发育情况,这有可能会导致减掉“正常”的胎儿,而留下“异常”的胎儿。所以,许多生殖中心建议将减胎术时间延至孕中期(孕11~24周)进行,并在减胎术前行B超扫描检查胎儿发育情况和测量胎儿颈后透明层以筛查异常胎儿,明确减胎对象。总而言之,目前减胎孕周的选择仍有争议,但减胎孕周的选择并不是决定妊娠结局好坏的决定性因素。手术时机需根据临床操作的具体需要及患者具体情况而定。

其他因素:较之单胎妊娠,多胎妊娠医疗花费更高,主要用于产科治疗、新生儿重症监护及出生儿童残障后续的康复治疗。双胎、三胎、四胎的产科保健费用分别是单胎的2.1、4.5、7.0倍之多,而出生时的低体重新生儿直至其8岁期间的健康恢复和教育支出平均为正常体重新生儿的17倍。本课题组对 50例患者(47例反馈患者)进行偏好问卷调查显示:若双胎妊娠,72%患者选择不减胎,21%的患者选择减胎,7%的患者选择由医生决定。







声明感谢您对我们网站的认可,非常欢迎各位朋友分享本站内容到个人网站或者朋友圈,
转转请注明出处:https://cphdmy.com/?id=143

发表评论

扫一扫